Attività Karl Fischer vs. attività dell'acqua nei prodotti farmaceutici

Water has long been recognized as important in determining product safety and stability. Karl Fischer titration is a widely used analytical method for quantifying water content in a variety of pharmaceutical products. Simply knowing the total amount of water by Karl Fischer may not be the most effective method for understanding the effects of water on safety and stability. Water activity (a_w) is an alternative water measurement that provides essential information about the energy or availability of water in a product. Numerous scientific investigations demonstrate that water activity is a better predictor of product safety and stability than total amount of water. Water activity has been used in the food industry for decades as an effective tool, and with the publication of USP Method <1112>, it is now considered a viable option in the pharmaceutical industry as well.

Non tutta l'acqua è uguale

L'acqua in un sistema può essere considerata presente in tre forme generali: l'acqua di massa o "libera", quella assorbita e quella "legata" o monostrato. L'acqua in massa o "libera" ha la stessa energia e le stesse proprietà dell'acqua pura. L'acqua assorbita è trattenuta meno strettamente, ma ha comunque un'energia ridotta e proprietà diverse dall'acqua pura. L'acqua "legata" ha un'energia ridotta come risultato del legame fisico diretto tra l'acqua e la matrice tramite legami idrogeno o ionici. In realtà, le molecole d'acqua si spostano facilmente da una forma all'altra ed è impossibile quantificare la quantità di acqua presente in una qualsiasi forma. Piuttosto, lo stato energetico complessivo dell'acqua è determinato dai contributi relativi di ciascuno di questi strati idrici. Una riduzione dell'energia dell'acqua (cioè una minore attività dell'acqua) comporta una minore disponibilità di acqua per influenzare le reazioni biologiche e chimiche. L'analisi del contenuto di umidità fornisce la quantità totale di acqua, ma non differenzia il tipo di acqua.

Le titolazioni Karl Fischer sono efficaci nel quantificare anche l'acqua strettamente "legata" e sono spesso considerate un metodo di analisi dell'umidità migliore della perdita per essiccazione. Infatti, l'acqua in più che viene misurata con il metodo Karl Fischer viene spesso definita acqua "legata". Sebbene l'analisi Karl Fischer possa fornire una determinazione più completa del contenuto totale di acqua, fornisce solo la quantità di acqua e non lo stato energetico dell'acqua. L'attività dell'acqua misura l'energia o la "disponibilità" dell'acqua. Non dipende dalla quantità di acqua, ma dal contributo relativo di ciascun tipo di acqua. Di conseguenza, l'attività dell'acqua fornisce correlazioni migliori con i tassi di reazione biologica e chimica rispetto all'analisi Karl Fischer.

Che cos'è l'attività dell'acqua?

L'attività dell'acqua descrive lo stato energetico termodinamico dell'acqua in un sistema. Anche se non è scientificamente corretto, può essere utile immaginare l'attività dell'acqua come la quantità di acqua "disponibile" in un sistema. Non è determinata dalla quantità di acqua presente in un prodotto, ma è un confronto di quanto l'acqua presente nel prodotto assomigli e si comporti come acqua pura. I valori dell'attività dell'acqua variano da 0 (acqua secca) a 1,0 (acqua pura). Al diminuire dell'attività dell'acqua, l'acqua di un prodotto diminuisce di energia ed è meno "disponibile" come solvente per la crescita microbica, la reattività chimica o la migrazione dell'umidità. Ad esempio, l'acqua contenuta in un prodotto con un'attività dell'acqua di 0,80 ha energia sufficiente per sostenere la crescita delle muffe, mentre l'acqua contenuta in un prodotto con un'attività dell'acqua inferiore a 0,60 non può sostenere la crescita di alcun microrganismo. Con l'aumento dell'attività dell'acqua, inoltre, l'acqua diventa più mobile, il che influenza la mobilità molecolare e i tassi di reazione chimica ed enzimatica.

In termini più scientifici, l'attività dell'acqua è definita come la pressione di vapore dell'acqua (p) su un campione divisa per la pressione di vapore dell'acqua pura (_po) a una determinata temperatura. Misurando questa pressione di vapore rispetto alla pressione di vapore dell'acqua pura alla stessa temperatura, è possibile determinare l'energia dell'acqua nel campione. Ciò è ragionevole in quanto l'acqua associata chimicamente o fisicamente in un campione ha un'energia inferiore e non si sposterà facilmente nella fase di vapore, diminuendo così la pressione di vapore sopra il campione.

Perché misurare l'attività dell'acqua?

L'attività dell'acqua è il miglior indice per la crescita microbica. Un prodotto può contenere una percentuale relativamente alta di umidità, ma se l'acqua è chimicamente "legata" a umettanti o soluti, come sali, zuccheri o polioli, l'acqua non è biologicamente disponibile per la crescita microbica. Il concetto di attività dell'acqua è stato utilizzato da microbiologi e tecnologi alimentari per decenni ed è il criterio più comunemente usato per la sicurezza e la qualità degli alimenti. Ogni microrganismo ha un'attività idrica limitante al di sotto della quale non può crescere. Non esiste una relazione diretta tra contenuto di umidità e crescita microbica.

Esiste inoltre una stretta relazione tra l'attività dell'acqua e la stabilità fisica dei prodotti. Le differenze nei livelli di attività dell'acqua tra i componenti o tra un componente e l'umidità ambientale sono una forza trainante per la migrazione dell'umidità. La conoscenza della capacità dell'acqua di assorbire o desorbire da un particolare componente è essenziale per prevenire la degradazione, soprattutto se una delle sostanze è sensibile all'umidità. Ad esempio, se si devono miscelare quantità uguali di componente 1 al 2% di umidità e componente 2 al 10% di umidità, ci sarà uno scambio di umidità tra i componenti? Il contenuto finale di umidità del materiale miscelato sarebbe del 6%, ma c'è stato uno scambio di umidità tra i componenti 1 e 2? La risposta dipende dalle attività idriche dei due componenti. Se le attività dell'acqua dei due componenti sono uguali, non ci sarà alcuno scambio di umidità.

Allo stesso modo, due ingredienti con lo stesso contenuto di umidità possono non essere compatibili quando vengono mescolati insieme. Se si mescolano due materiali con attività idriche diverse ma con lo stesso contenuto d'acqua, l'acqua si regolerà tra i materiali fino a raggiungere un'attività idrica di equilibrio. Pertanto, per un prodotto multicomponente, per evitare la migrazione dell'umidità, è necessario far coincidere l'attività dell'acqua dei due componenti. Se un componente ha un'attività idrica più alta dell'altro, l'acqua migrerà da un'attività idrica alta a una bassa. Questa migrazione potrebbe portare a cambiamenti indesiderati nella qualità di entrambi i componenti. Pertanto, l'attività dell'acqua fornisce informazioni utili per la progettazione della formulazione, le condizioni di produzione e i requisiti di confezionamento.

Sostituzione di Karl Fischer con l'attività dell'acqua

L'analisi Karl Fischer può produrre risultati affidabili in condizioni controllate, ma è soggetta a molte fonti di variazione. Inoltre, comporta l'uso di alcune sostanze chimiche poco desiderabili e richiede una formazione adeguata. Di conseguenza, ci sono diverse ragioni per trovare una valida alternativa. L'attività dell'acqua può sostituire l'analisi Karl Fischer, non perché fornisca le stesse informazioni, ma perché ne fornisce di più utili. I risultati forniti dall'analisi dell'attività dell'acqua non assomigliano al contenuto di umidità di Karl Fischer, ma forniscono migliori correlazioni con la sicurezza microbica, la stabilità chimica e le proprietà fisiche. Questo è particolarmente vero per i prodotti che possono subire grandi cambiamenti di stabilità quando si verificano solo piccole variazioni del contenuto di umidità, difficili da misurare.

Che rapporto c'è tra Karl Fischer e l'attività dell'acqua?

Esiste una relazione tra il contenuto d'acqua di Karl Fischer e l'attività dell'acqua, ma è complessa e unica per ogni prodotto. Un aumento dell'attività dell'acqua è solitamente accompagnato da un aumento del contenuto d'acqua, ma in modo non lineare. Questa relazione tra l'attività dell'acqua e il contenuto di umidità a una determinata temperatura è chiamata isoterma di assorbimento dell'umidità. Per la maggior parte dei prodotti, l'isoterma ha una forma sigmoidale, anche se i materiali che contengono grandi quantità di molecole cristalline hanno una forma di curva isoterma di tipo J. Per caratterizzare la relazione isoterma di un prodotto si utilizzano molte equazioni diverse. Per piccoli intervalli di attività dell'acqua, la regressione lineare può descrivere una relazione isoterma, ma raramente funziona per l'intero intervallo di attività dell'acqua. Per caratterizzare l'isoterma per l'intero intervallo di attività dell'acqua si utilizzano equazioni più complesse. Le equazioni più comuni sono quelle di Guggenheim-Anderson-de Boer (GAB) e Brunauer-Emmett-Teller (BET). Come la regressione lineare, queste equazioni vengono regolate per trovare i coefficienti che spiegano meglio la relazione isoterma. I programmi software di analisi dei dati vengono utilizzati per determinare questi coefficienti, che possono poi essere usati per prevedere il contenuto di umidità a qualsiasi livello di acqua o viceversa.

Un'analisi completa dell'umidità con un unico strumento

Sebbene l'attività dell'acqua sia una valida alternativa al contenuto di umidità di Karl Fischer per determinare la sicurezza e la qualità del prodotto, potrebbe essere ancora necessario conoscere il contenuto di umidità per determinare la purezza. L'attività dell'acqua può ancora sostituire il Karl Fischer a questo scopo, poiché è possibile determinare il contenuto di umidità in base all'attività dell'acqua attraverso la relazione isoterma di assorbimento dell'umidità. Ciò consentirebbe a uno strumento per l'attività dell'acqua di sostituire il Karl Fischer, fornendo misure sia del contenuto di umidità che dell'attività dell'acqua.

Per saperne di più sull'attività dell'acqua nei prodotti farmaceutici

Il Dr. Brady Carter illustra come utilizzare l'attività dell'acqua nei prodotti farmaceutici per controllare la stabilità delle pillole e prolungare la durata di conservazione.

Gli argomenti trattati comprendono:

• Come valutare la stabilità di una pillola
• Basi dell'attività dell'acqua
• Contenuto di umidità vs. attività dell'acqua
• Come misurare l'attività dell'acqua
• Isoterme di assorbimento dell'umidità e loro utilizzo
• Prevenzione della crescita microbica
• Prevenire il degrado dell'API
• Integrità del rivestimento in gel
• Migrazione dell'umidità nelle capsule
• Determinazione dell'igroscopicità relativa
• Attività dell'acqua e transizione vetrosa
• Determinazione del punto di deliquescenza
• Eccipienti
• Umidità di stoccaggio
• Imballaggio per prolungare la durata di conservazione
• Una procedura di test di stabilità accelerata