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L'industria farmaceutica misura l'umidità da decenni perché la maggior parte dei formulatori pensa che l'acqua sia nemica della stabilità degli API. La ricerca dimostra che hanno ragione solo in parte.
L'umidità è la quantità di acqua presente in un prodotto. L'attività dell'acqua (aw) misura il livello di energia dell'acqua. Il livello di energia è molto più correlato alle reazioni che interessano i prodotti farmaceutici. Considerate questi tre aspetti:
Tutte queste reazioni dipendono dal tempo e la loro velocità è influenzata dall'attività dell'acqua. Ad esempio, la USP 1112 afferma specificamente che l'attività dell'acqua può essere utilizzata per ridurre la degradazione delle formulazioni di API suscettibili di idrolisi.
Conoscere l'attività dell'acqua dei prodotti farmaceutici (proteine, farmaci, creme, polveri ed eccipienti) è essenziale per ottenere una forma di dosaggio con proprietà chimiche, fisiche, microbiche e di conservabilità ottimali. L'attività dell'acqua influenza la stabilità chimica, la stabilità microbica, le proprietà di flusso, la compattazione, la durezza e la velocità di dissoluzione delle forme di dosaggio di farmaci, proteine, biofarmaci, nutraceutici e sostanze fitochimiche.
Lo scopo della Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione (ICH) è quello di fornire una guida per stabilire programmi di test di qualità e di rilascio dei lotti (Hussong 2009). Sottolinea che i programmi di test di qualità devono essere basati sul rischio e supportati dalla scienza. Le procedure di test e i criteri di accettazione per i programmi di rilascio dei farmaci sono delineati in ICH Q6A. Le istruzioni sui metodi migliori per determinare gli attributi microbiologici si trovano negli alberi decisionali #6 e #8. In entrambi gli alberi decisionali, la necessità di effettuare test sui limiti microbici si basa sul fatto che il prodotto sia intrinsecamente "secco" al punto da non supportare la crescita microbica.
Spesso, nell'industria farmaceutica si presume che questa secchezza possa essere stabilita utilizzando il contenuto di umidità, o la quantità di acqua in un prodotto, di solito attraverso un'analisi Karl Fischer. Tuttavia, a partire dal lavoro di Scott negli anni '50, è stato stabilito che è l'attività dell'acqua, o l'energia dell'acqua, a determinare se i microrganismi possono accedere o meno all'acqua in un sistema (Scott 1957). Pertanto, la "secchezza" a cui si fa riferimento negli alberi decisionali di ICH Q6A dovrebbe essere misurata utilizzando l'attività dell'acqua.
I microrganismi hanno un'attività dell'acqua limitante al di sotto della quale non possono crescere. La conoscenza del comportamento dei microrganismi a diversi livelli di attività dell'acqua è importante per rispettare le leggi federali su alimenti, farmaci e cosmetici. Questa tabella elenca i limiti di crescita dei microrganismi più comuni nei prodotti farmaceutici. Progettare un prodotto con un'attività dell'acqua inferiore a questi limiti di crescita consente di mantenere un prodotto sicuro dal punto di vista microbico.
Prodotti di consumo e farmaceutici generalmente compresi in questo intervallo
Gamma di aw | I microrganismi sono generalmente inibiti dai valori più bassi di questo intervallo | Prodotti di consumo e farmaceutici generalmente compresi in questo intervallo |
0.91-0.87 | Molti lieviti (Candida, Torulopsis, Hansenula), Micrococcus | Sospensione antinfiammatoria, soppressore della tosse, elisir mucolitico , spray nasale, liquido orale |
0.80-0.75 | La maggior parte dei batteri alofili, aspergilli micotossigenici | Sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, sapone (normale) |
0.87-0.80 | La maggior parte delle muffe (micotossigene penicillia), Staphyloccocus aureus, la maggior parte dei Saccharomyces (bailii) spp. | Crema antinfiammatoria, crema battericida, gel per afte (orale), sciroppo di citrobioflavonoide e vitamina C, sciroppo epilettico, sciroppo di lattulosio (lassativo) |
0.60-0.50 | Nessuna proliferazione microbica | Analgesico (capsule di gelatina) liquido, analgesico (capsule di gelatina) gelatina, antimicotico polvere |
0.50-0.40 | Nessuna proliferazione microbica | Analgesico, antiallergico, antibiotico in pillole (cefacillina), antimicrania in pillole, aspirina, tosse in gocce (centro liquido), inalatore a polvere secca, pancreatina in compresse |
0.40-0.30 | Nessuna proliferazione microbica | Compressa, balsamo per labbra, capsula riempita di liquido, capsula riempita di polvere, capsula riempita di liquido soft-gel, compresse multivitaminiche, compresse di vitamina C |
0.30-0.20 | Nessuna proliferazione microbica | Capsula rigida, supposte rettali, unguento rettale |
<0.10 | Nessuna proliferazione microbica | Inalatore dosato a base di propellente |
0.65-0.60 | Lieviti osmofili (Saccharomyces rouxii), poche muffe (Aspergillus echinulatus, Monascus bisporus) | Il miele |
1.00-0.95 | Pseudomonas, Escherichia, Proteus, Shigells, Klebsiella, Bacillus, Clostridium perfringens, alcuni lieviti | Sospensione antiacida, gel per capelli, pomata antinfiammatoria, gel di clorexidina, sciroppo per la tosse, crema topica, sospensione liquida orale, shampoo |
0.95-0.91 | Salmonella, C. botulinum, Serratia, Lactobacillus, Pediococcus, alcune muffe, lieviti (Rhodotorula, Pichia), Vibrio parahaemolyticus | Gel antinfiammatorio (uso topico), lassativo, sciroppo neurotonico, gluconato di potassio (elisir) |
0.75-0.65 | Muffe xerofile (Aspergillus chevalieri, A. candidus, Wallemia sebi), Saccharomyces bisporus | Pomata topica, sapone (con glicerina) |
La stabilità di proteine, enzimi e biofarmaci è influenzata in modo significativo dall'attività dell'acqua. Occorre prestare molta attenzione per evitare l'aggregazione in condizioni farmaceuticamente rilevanti. La maggior parte delle proteine, degli enzimi e dei biofarmaci devono mantenere l'integrità per rimanere attivi. Per mantenere il dosaggio corretto e prevenire dissoluzione, aggregazione e cambiamenti conformazionali, è importante mantenere livelli critici di attività dell'acqua.
L'importanza dell'attività dell'acqua rispetto all'acqua totale è dimostrata da studi di compatibilità preformulativa su farmaci sensibili all'umidità. Gli eccipienti igroscopici (amido, cellulosa e magaldrato) sono stati formulati con successo per l'uso con farmaci sensibili all'umidità. Gli eccipienti possono legare preferenzialmente l'umidità e rendere la forma di dosaggio meno suscettibile alle variazioni di umidità relativa durante la produzione, la spedizione, la conservazione o l'uso da parte del paziente, prolungando così la durata di conservazione. Ciò è applicabile anche ad altri sistemi polimerici di interesse farmaceutico, come le proteine (gelatina, cheratina) e vari idrogeli sintetici.
La migrazione dell'umidità è un altro problema di qualità che può essere spiegato e risolto utilizzando l'attività dell'acqua. Le capsule di gel sono un classico esempio delle sfide poste dalla migrazione dell'umidità. A volte le capsule si rompono durante il confezionamento, rendendo il prodotto inadatto. Questo accade perché l'attività dell'acqua della polvere e della capsula sono diverse, quindi l'umidità lascia la capsula di gel e penetra nella polvere. L'attività dell'acqua, non il contenuto di umidità, è la forza trainante della migrazione.
L'attività dell'acqua nelle polveri influisce sulle proprietà di fluidità, di formazione di croste, di compattazione e di resistenza delle forme di dosaggio solide. L'attività dell'acqua è utilizzata nello studio della durata di conservazione, dell'invecchiamento e dei requisiti di confezionamento dei prodotti farmaceutici. Viene utilizzata anche nella progettazione e nello sviluppo della tecnologia di rivestimento. La comprensione della risposta delle forme di dosaggio solide ai cambiamenti ambientali aiuta a definire i requisiti di formulazione e confezionamento.
Water activity is an alternative water measurement that provides essential information about the energy or availability of water in a product. Numerous scientific investigations demonstrate that water activity is a better predictor of product safety and stability than total amount of water. And with the publication of USP Method <1112>, water activity is now considered a viable option in the pharmaceutical industry.
La Serie 4TE consente di misurare rapidamente l'attività dell'acqua di polveri, granulazioni, creme, fluidi o compresse per prodotti farmaceutici, biofarmaceutici, nutraceutici e fitochimici.
Il Dr. Brady Carter illustra come utilizzare l'attività dell'acqua nei prodotti farmaceutici per controllare la stabilità delle pillole e prolungare la durata di conservazione.
Gli argomenti trattati comprendono:
Come si decide l'eccipiente più adatto al proprio prodotto? Ci sono molti fattori da considerare.
Enigl, Davin C. e Kent M. Sorrells. "Attività dell'acqua e formule autoconservanti". Cosmetic Science And Technology Series (1997): 45-74. Link all'articolo.
Friedel, R. R. "L'applicazione della misurazione dell'attività dell'acqua alla verifica degli attributi microbiologici delle materie prime utilizzate nella fabbricazione di prodotti farmaceutici non sterili". In Pharmacopeial forum, vol. 25, no. 5, pp. 8974-8981. Convenzione Farmacopea degli Stati Uniti, 1999. Link all'articolo.
Heidemann, D. R. e P. J. Jarosz. "Studi di preformulazione che riguardano l'assorbimento in forme di dosaggio solide". Pharmaceutical Research 8, no. 3. (1991): 292-97. Link all'articolo.
Pader, Morton. Prodotti e pratica dell'igiene orale. Dekker, 1988. Link al libro.
Pader, M. "La glicerina nei prodotti per l'igiene orale". Cosmetic science and technology series 11 (1991): 381-393. Link all'articolo.
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