Karl Fischer frente a la actividad del agua en productos farmacéuticos

Water has long been recognized as important in determining product safety and stability. Karl Fischer titration is a widely used analytical method for quantifying water content in a variety of pharmaceutical products. Simply knowing the total amount of water by Karl Fischer may not be the most effective method for understanding the effects of water on safety and stability. Water activity (a_w) is an alternative water measurement that provides essential information about the energy or availability of water in a product. Numerous scientific investigations demonstrate that water activity is a better predictor of product safety and stability than total amount of water. Water activity has been used in the food industry for decades as an effective tool, and with the publication of USP Method <1112>, it is now considered a viable option in the pharmaceutical industry as well.

No toda el agua es igual

Se puede considerar que el agua de un sistema está presente en tres formas generales: a granel o "libre", absorbida y "ligada" o monocapa. El agua a granel o "libre" tiene la misma energía y propiedades que el agua pura. El agua absorbida está menos sujeta, pero sigue teniendo menos energía y propiedades que el agua pura. El agua "ligada" tiene una energía reducida como resultado de la unión física directa del agua a la matriz mediante enlaces iónicos o de hidrógeno. En realidad, las moléculas de agua se mueven fácilmente entre cada una de las formas, y es imposible cuantificar la cantidad de agua en una de ellas. Más bien, el estado energético global del agua viene determinado por las contribuciones relativas de cada una de estas capas de agua. Una reducción de la energía del agua (es decir, una menor actividad del agua) se traduce en una menor disponibilidad de agua para influir en las reacciones biológicas y químicas. El análisis del contenido de humedad proporciona la cantidad total de agua, pero no diferencia el tipo de agua.

Las valoraciones Karl Fischer son eficaces para cuantificar incluso el agua fuertemente "ligada" y a menudo se consideran un método de análisis de humedad mejor que la pérdida por secado. De hecho, esta agua adicional que se mide utilizando Karl Fischer se denomina a menudo agua "ligada". Aunque un análisis Karl Fischer puede proporcionar una determinación más completa del contenido total de agua, sólo proporciona la cantidad de agua y no el estado energético del agua. La actividad del agua mide la energía o "disponibilidad" del agua. No depende de la cantidad de agua, sino de las contribuciones relativas de cada tipo de agua. Por consiguiente, la actividad del agua proporciona mejores correlaciones con las tasas de reacciones biológicas y químicas que el análisis de Karl Fischer.

¿Qué es la actividad del agua?

La actividad del agua describe el estado energético termodinámico del agua en un sistema. Aunque no es científicamente correcto, puede ser útil imaginar la actividad del agua como la cantidad de agua "disponible" en un sistema. No viene determinada por la cantidad de agua presente en un producto, sino que es una comparación de hasta qué punto el agua del producto se parece y se comporta como agua pura. Los valores de actividad del agua oscilan entre 0 (totalmente seco) y 1,0 (agua pura). A medida que disminuye la actividad del agua, el agua de un producto disminuye su energía y está menos "disponible" como disolvente para el crecimiento microbiano, la reactividad química o la migración de humedad. Por ejemplo, el agua de un producto con una actividad del agua de 0,80 tiene energía suficiente para favorecer el crecimiento de moho, mientras que el agua de un producto con una actividad del agua inferior a 0,60 no puede favorecer el crecimiento de ningún microorganismo. El agua también se vuelve más móvil a medida que aumenta su actividad, lo que influye en la movilidad molecular y en la velocidad de las reacciones químicas y enzimáticas.

Desde un punto de vista más científico, la actividad del agua se define como la presión de vapor del agua (p) sobre una muestra dividida por la presión de vapor del agua pura (_po) a una temperatura determinada. Midiendo esta presión de vapor en relación con la presión de vapor sobre el agua pura a la misma temperatura, es posible determinar la energía del agua en la muestra. Esto es razonable ya que el agua que está asociada química o físicamente en una muestra tiene menor energía y no se moverá fácilmente a la fase vapor, disminuyendo así la presión de vapor sobre la muestra.

¿Por qué medir la actividad del agua?

La actividad del agua es el mejor índice para el crecimiento microbiano. Un producto puede contener un porcentaje relativamente elevado de humedad, pero si el agua está "ligada" químicamente a humectantes o solutos, como sales, azúcares o polioles, el agua no está biológicamente disponible para el crecimiento microbiano. El concepto de actividad del agua ha servido a microbiólogos y tecnólogos de los alimentos durante décadas y es el criterio más utilizado para la seguridad y la calidad de los alimentos. Cada microorganismo tiene una actividad acuosa límite por debajo de la cual no puede crecer. No existe una relación directa entre el contenido de humedad y el crecimiento microbiano.

También existe una estrecha relación entre la actividad del agua y la estabilidad física de los productos. Las diferencias en los niveles de actividad del agua entre los componentes o entre un componente y la humedad ambiental es una fuerza impulsora de la migración de la humedad. Saber si el agua se absorberá o desorberá de un componente concreto es esencial para evitar la degradación, especialmente si una de las sustancias es sensible a la humedad. Por ejemplo, si se van a mezclar cantidades iguales del componente 1 con un 2% de humedad y del componente 2 con un 10% de humedad, ¿habrá intercambio de humedad entre los componentes? El contenido final de humedad del material mezclado sería del 6%, pero ¿hubo intercambio de humedad entre los componentes 1 y 2? La respuesta depende de la actividad de agua de los dos componentes. Si la actividad del agua de los dos componentes es la misma, no habrá intercambio de humedad.

Del mismo modo, dos ingredientes con el mismo contenido de humedad pueden no ser compatibles cuando se mezclan. Si se mezclan dos materiales con actividades hídricas diferentes pero con el mismo contenido de agua, el agua se ajustará entre los materiales hasta que se obtenga una actividad hídrica de equilibrio. Por lo tanto, en un producto multicomponente, para evitar la migración de humedad, se debe igualar la actividad de agua de los dos componentes. Si uno de los componentes tiene una actividad de agua mayor que el otro, el agua migrará de una actividad de agua alta a una actividad de agua baja. Esta migración podría provocar cambios indeseables en la calidad de ambos componentes. Por lo tanto, la actividad del agua proporciona información útil para el diseño de la formulación, las condiciones de fabricación y los requisitos de envasado.

Sustitución de Karl Fischer por la actividad del agua

El análisis Karl Fischer puede producir resultados fiables en condiciones controladas, pero está sujeto a muchas fuentes de variación. También implica el uso de algunas sustancias químicas poco recomendables y requiere formación para realizarlo correctamente. Por consiguiente, hay varias razones para encontrar una alternativa viable. La actividad del agua puede sustituir al análisis Karl Fischer, no porque proporcione la misma información, sino porque proporciona información más útil. Los resultados proporcionados por un análisis de actividad del agua no se parecerán al contenido de humedad de Karl Fischer, pero proporcionarán mejores correlaciones con la seguridad microbiana, la estabilidad química y las propiedades físicas. Esto es especialmente cierto en el caso de productos que pueden experimentar grandes cambios de estabilidad cuando sólo se producen pequeños cambios, difíciles de medir, en el contenido de humedad.

¿Cómo se relacionan Karl Fischer y la actividad del agua?

Existe una relación entre el contenido de agua Karl Fischer y la actividad del agua, pero es compleja y única para cada producto. Un aumento de la actividad del agua suele ir acompañado de un aumento del contenido de agua, pero de forma no lineal. Esta relación entre la actividad del agua y el contenido de humedad a una temperatura dada se denomina isoterma de sorción de humedad. Para la mayoría de los productos, la isoterma tiene forma sigmoidal, aunque los materiales que contienen grandes cantidades de moléculas cristalinas tienen una forma de curva isoterma de tipo J. Se utilizan muchas ecuaciones diferentes para caracterizar la relación isoterma de un producto. Para pequeños rangos de actividad del agua, la regresión lineal puede describir una relación isotérmica, pero rara vez funciona para todo el rango de actividad del agua. Se utilizan ecuaciones más complejas para caracterizar la isoterma para todo el rango de actividad del agua. Las ecuaciones más comunes son las de Guggenheim-Anderson-de Boer (GAB) y Brunauer-Emmett-Teller (BET). Al igual que la regresión lineal, estas ecuaciones se ajustan para encontrar los coeficientes que mejor explican la relación isotérmica. Para determinar estos coeficientes se utilizan programas informáticos de análisis de datos, que luego pueden utilizarse para predecir el contenido de humedad en cualquier nivel de agua o viceversa.

Un análisis completo de la humedad con un solo instrumento

Aunque la actividad del agua es una alternativa viable al contenido de humedad de Karl Fischer para determinar la seguridad y la calidad del producto, puede seguir siendo necesario conocer el contenido de humedad para determinar la pureza. La actividad del agua todavía puede sustituir al Karl Fischer para este fin, ya que es posible determinar el contenido de humedad basándose en la actividad del agua a través de la relación isoterma de sorción de humedad. Esto permitiría que un instrumento de actividad del agua sustituyera al Karl Fischer al proporcionar mediciones tanto del contenido de humedad como de la actividad del agua.

Más información sobre la actividad del agua en los productos farmacéuticos

El Dr. Brady Carter explica cómo utilizar la actividad del agua en los productos farmacéuticos para controlar la estabilidad de las píldoras y prolongar su vida útil.

Los temas tratados incluyen:

• Cómo evaluar la estabilidad de una píldora
• Fundamentos de la actividad acuática
• Contenido de humedad frente a la actividad del agua
• Cómo medir la actividad del agua
• Isotermas de sorción de humedad y cómo utilizarlas
• Prevención de la proliferación microbiana
• Prevención de la degradación de las API
• Integridad del revestimiento de gel
• Migración de humedad en cápsulas
• Determinación de la higroscopicidad relativa
• Actividad del agua y transición vítrea
• Determinación del punto de delicuescencia
• Excipientes
• Humedad de almacenamiento
• Envasado para prolongar la vida útil
• Un procedimiento acelerado de pruebas de estabilidad