Karl Fischer vs. Wasseraktivität in Arzneimitteln

Water has long been recognized as important in determining product safety and stability. Karl Fischer titration is a widely used analytical method for quantifying water content in a variety of pharmaceutical products. Simply knowing the total amount of water by Karl Fischer may not be the most effective method for understanding the effects of water on safety and stability. Water activity (a_w) is an alternative water measurement that provides essential information about the energy or availability of water in a product. Numerous scientific investigations demonstrate that water activity is a better predictor of product safety and stability than total amount of water. Water activity has been used in the food industry for decades as an effective tool, and with the publication of USP Method <1112>, it is now considered a viable option in the pharmaceutical industry as well.

Wasser ist nicht gleich Wasser

Wasser in einem System kann in drei allgemeinen Formen vorkommen: als "freies" Wasser, als absorbiertes Wasser und als "gebundenes" oder einlagiges Wasser. Loses oder "freies" Wasser hat die gleiche Energie und die gleichen Eigenschaften wie reines Wasser. Absorbiertes Wasser wird weniger fest gehalten, hat aber dennoch eine geringere Energie und andere Eigenschaften als reines Wasser. "Gebundenes" Wasser hat eine geringere Energie als das Ergebnis der direkten physikalischen Bindung des Wassers an die Matrix durch Wasserstoff- oder Ionenbindungen. In Wirklichkeit bewegen sich die Wassermoleküle leicht zwischen den einzelnen Formen, und es ist unmöglich, die Menge des Wassers in einer bestimmten Form zu quantifizieren. Vielmehr wird der Gesamtenergiestatus des Wassers durch den relativen Beitrag jeder dieser Wasserschichten bestimmt. Eine Verringerung der Energie des Wassers (d. h. eine geringere Wasseraktivität) hat zur Folge, dass weniger Wasser zur Beeinflussung biologischer und chemischer Reaktionen zur Verfügung steht. Die Analyse des Feuchtigkeitsgehalts liefert die Gesamtwassermenge, unterscheidet aber nicht die Art des Wassers.

Mit der Karl-Fischer-Titration lässt sich sogar das fest "gebundene" Wasser quantifizieren, und sie wird oft als bessere Methode zur Feuchtigkeitsanalyse angesehen als der Verlust beim Trocknen. In der Tat wird dieses zusätzliche Wasser, das mit Karl Fischer gemessen wird, oft als "gebundenes" Wasser bezeichnet. Obwohl eine Karl-Fischer-Analyse eine vollständigere Bestimmung des Gesamtwassergehalts ermöglichen kann, liefert sie nur die Wassermenge und nicht den Energiestatus des Wassers. Die Wasseraktivität misst die Energie oder "Verfügbarkeit" des Wassers. Sie ist nicht von der Wassermenge abhängig, sondern von den relativen Beiträgen der einzelnen Wassertypen. Daher liefert die Wasseraktivität bessere Korrelationen zu biologischen und chemischen Reaktionsraten als die Karl-Fischer-Analyse.

Was ist Wasseraktivität?

Die Wasseraktivität beschreibt den thermodynamischen Energiestatus des Wassers in einem System. Auch wenn dies wissenschaftlich nicht korrekt ist, kann es hilfreich sein, sich die Wasseraktivität als die Menge des "verfügbaren" Wassers in einem System vorzustellen. Sie wird nicht dadurch bestimmt, wie viel Wasser in einem Produkt vorhanden ist, sondern ist ein Vergleich dafür, wie sehr das Wasser im Produkt reinem Wasser ähnelt und sich wie dieses verhält. Die Werte für die Wasseraktivität reichen von 0 (knochentrocken) bis 1,0 (reines Wasser). Wenn die Wasseraktivität abnimmt, verliert das Wasser in einem Produkt an Energie und ist weniger "verfügbar" als Lösungsmittel für mikrobielles Wachstum, chemische Reaktivität oder Feuchtigkeitsmigration. So hat beispielsweise das Wasser in einem Produkt mit einer Wasseraktivität von 0,80 genügend Energie, um das Wachstum von Schimmelpilzen zu fördern, während das Wasser in einem Produkt mit einer Wasseraktivität von weniger als 0,60 das Wachstum von Mikroorganismen nicht unterstützen kann. Mit zunehmender Wasseraktivität wird das Wasser auch mobiler, was sich auf die molekulare Mobilität sowie auf die chemischen und enzymatischen Reaktionsraten auswirkt.

Wissenschaftlich gesehen ist die Wasseraktivität definiert als der Dampfdruck von Wasser (p) über einer Probe geteilt durch den Dampfdruck von reinem Wasser (_po) bei einer bestimmten Temperatur. Durch Messung dieses Dampfdrucks im Verhältnis zum Dampfdruck von reinem Wasser bei derselben Temperatur lässt sich die Energie des Wassers in der Probe bestimmen. Dies ist sinnvoll, da Wasser, das in einer Probe chemisch oder physikalisch gebunden ist, eine geringere Energie hat und nicht ohne weiteres in die Dampfphase übergeht, wodurch der Dampfdruck über der Probe sinkt.

Warum sollte man die Wasseraktivität messen?

Die Wasseraktivität ist der beste Indikator für mikrobielles Wachstum. Ein Produkt kann einen relativ hohen Feuchtigkeitsgehalt haben, aber wenn das Wasser chemisch an Feuchthaltemittel oder gelöste Stoffe wie Salze, Zucker oder Polyole "gebunden" ist, ist das Wasser für das mikrobielle Wachstum biologisch nicht verfügbar. Das Konzept der Wasseraktivität dient Mikrobiologen und Lebensmitteltechnologen seit Jahrzehnten und ist das am häufigsten verwendete Kriterium für Lebensmittelsicherheit und -qualität. Jeder Mikroorganismus hat eine begrenzte Wasseraktivität, unterhalb derer er nicht wachsen kann. Es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen dem Feuchtigkeitsgehalt und dem mikrobiellen Wachstum.

Es besteht auch eine enge Beziehung zwischen der Wasseraktivität und der physikalischen Stabilität von Produkten. Unterschiede in der Wasseraktivität zwischen Komponenten oder zwischen einer Komponente und der Umgebungsfeuchtigkeit sind eine treibende Kraft für die Feuchtigkeitsmigration. Die Kenntnis darüber, ob Wasser von einer bestimmten Komponente absorbiert oder desorbiert wird, ist wichtig, um eine Verschlechterung zu verhindern, insbesondere wenn eine der Substanzen feuchtigkeitsempfindlich ist. Wenn beispielsweise gleiche Mengen der Komponente 1 mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2 % und der Komponente 2 mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 10 % miteinander vermischt werden sollen, wird es dann zu einem Feuchtigkeitsaustausch zwischen den Komponenten kommen? Der endgültige Feuchtigkeitsgehalt des gemischten Materials würde 6 % betragen, aber gab es einen Feuchtigkeitsaustausch zwischen den Komponenten 1 und 2? Die Antwort hängt von den Wasseraktivitäten der beiden Komponenten ab. Wenn die Wasseraktivitäten der beiden Komponenten gleich sind, findet kein Feuchtigkeitsaustausch statt.

Ebenso kann es vorkommen, dass zwei Bestandteile mit gleichem Feuchtigkeitsgehalt nicht miteinander verträglich sind, wenn sie miteinander vermischt werden. Wenn zwei Materialien mit unterschiedlicher Wasseraktivität, aber gleichem Wassergehalt gemischt werden, passt sich das Wasser zwischen den Materialien an, bis ein Gleichgewicht der Wasseraktivität erreicht ist. Bei einem Mehrkomponentenprodukt sollte daher die Wasseraktivität der beiden Komponenten aufeinander abgestimmt werden, um eine Feuchtigkeitsmigration zu verhindern. Wenn eine Komponente eine höhere Wasseraktivität aufweist als die andere, wandert das Wasser von der hohen Wasseraktivität zur niedrigen Wasseraktivität. Diese Migration könnte zu unerwünschten Veränderungen in der Qualität beider Komponenten führen. Daher liefert die Wasseraktivität nützliche Informationen für die Formulierungsgestaltung, die Herstellungsbedingungen und die Verpackungsanforderungen.

Ersetzen von Karl Fischer durch Wasseraktivität

Die Karl-Fischer-Analyse kann unter kontrollierten Bedingungen zuverlässige Ergebnisse liefern, unterliegt jedoch zahlreichen Schwankungen. Außerdem ist sie mit der Verwendung einiger weniger wünschenswerter Chemikalien verbunden und erfordert eine entsprechende Schulung. Daher gibt es mehrere Gründe für die Suche nach einer praktikablen Alternative. Die Wasseraktivität kann die Karl-Fischer-Analyse ersetzen, nicht weil sie dieselben Informationen liefert, sondern weil sie mehr nützliche Informationen liefert. Die Ergebnisse einer Wasseraktivitätsanalyse ähneln nicht dem Karl-Fischer-Feuchtigkeitsgehalt, liefern aber bessere Korrelationen zu mikrobieller Sicherheit, chemischer Stabilität und physikalischen Eigenschaften. Dies gilt insbesondere für Produkte, bei denen es zu großen Stabilitätsveränderungen kommen kann, wenn nur kleine, schwer zu messende Veränderungen des Feuchtigkeitsgehalts auftreten.

Welcher Zusammenhang besteht zwischen Karl Fischer und der Wasseraktivität?

Es besteht eine Beziehung zwischen dem Karl-Fischer-Wassergehalt und der Wasseraktivität, die jedoch komplex und für jedes Produkt einzigartig ist. Ein Anstieg der Wasseraktivität geht in der Regel mit einem Anstieg des Wassergehalts einher, allerdings auf nichtlineare Weise. Diese Beziehung zwischen Wasseraktivität und Feuchtigkeitsgehalt bei einer bestimmten Temperatur wird als Feuchtigkeits-Sorptionsisotherme bezeichnet. Bei den meisten Produkten hat die Isotherme eine sigmoidale Form, obwohl Materialien, die große Mengen kristalliner Moleküle enthalten, eine isotherme Kurvenform vom Typ J aufweisen. Zur Charakterisierung der isothermen Beziehung eines Produkts werden viele verschiedene Gleichungen verwendet. Für kleine Wasseraktivitätsbereiche kann die lineare Regression eine isotherme Beziehung beschreiben, aber sie funktioniert selten für den gesamten Wasseraktivitätsbereich. Um die Isotherme für den gesamten Wasseraktivitätsbereich zu charakterisieren, werden komplexere Gleichungen verwendet. Die gebräuchlichsten Gleichungen sind die Guggenheim-Anderson-de Boer (GAB)- und die Brunauer-Emmett-Teller (BET)-Gleichung. Wie die lineare Regression werden diese Gleichungen angepasst, um die Koeffizienten zu finden, die die isotherme Beziehung am besten erklären. Mit Hilfe von Softwareprogrammen zur Datenanalyse werden diese Koeffizienten ermittelt, die dann zur Vorhersage des Feuchtigkeitsgehalts bei einem beliebigen Wasserstand oder umgekehrt verwendet werden können.

Eine vollständige Feuchtigkeitsanalyse mit einem einzigen Gerät

Obwohl die Wasseraktivität eine brauchbare Alternative zum Karl-Fischer-Feuchtigkeitsgehalt für die Bestimmung der Produktsicherheit und -qualität ist, kann die Kenntnis des Feuchtigkeitsgehalts für die Bestimmung der Reinheit immer noch erforderlich sein. Die Wasseraktivität könnte Karl Fischer für diesen Zweck ersetzen, da es möglich ist, den Feuchtigkeitsgehalt auf der Grundlage der Wasseraktivität über die isotherme Beziehung zur Feuchtigkeit zu bestimmen. Damit könnte ein Wasseraktivitätsmessgerät Karl Fischer ersetzen, da es sowohl den Feuchtigkeitsgehalt als auch die Wasseraktivität messen kann.

Erfahren Sie mehr über Wasseraktivität in Arzneimitteln

Dr. Brady Carter erörtert, wie man die Wasseraktivität in pharmazeutischen Produkten nutzen kann, um die Stabilität der Pillen zu kontrollieren und die Haltbarkeit zu verlängern.

Zu den behandelten Themen gehören:

• Wie man die Stabilität einer Pille bewertet
• Grundlagen der Wasseraktivität
• Feuchtigkeitsgehalt vs. Wasseraktivität
• Wie man die Wasseraktivität misst
• Feuchtigkeits-Sorptions-Isothermen und ihre Anwendung
• Verhinderung von mikrobiellem Wachstum
• Verhinderung von API-Verschlechterung
• Integrität der Gel-Beschichtung
• Feuchtigkeitsmigration in Kapseln
• Bestimmung der relativen Hygroskopizität
• Wasseraktivität und Glasübergang
• Bestimmung des Deliqueszenzpunktes
• Hilfsstoffe
• Feuchtigkeit bei der Lagerung
• Verpackung für längere Haltbarkeit
• Ein Verfahren zur beschleunigten Stabilitätsprüfung