Karl-Fischer-Methode vs. Wasseraktivität Arzneimitteln

Water has long been recognized as important in determining product safety and stability. Karl Fischer titration is a widely used analytical method for quantifying water content in a variety of pharmaceutical products. Simply knowing the total amount of water by Karl Fischer may not be the most effective method for understanding the effects of water on safety and stability. Water activity (aw) is an alternative water measurement that provides essential information about the energy or availability of water in a product. Numerous scientific investigations demonstrate that water activity is a better predictor of product safety and stability than total amount of water. Water activity has been used in the food industry for decades as an effective tool, and with the publication of USP Method <1112>, it is now considered a viable option in the pharmaceutical industry as well.

Nicht jedes Wasser ist gleich

Wasser in einem System kann grundsätzlich in drei Formen vorliegen: als „freies“ Wasser, als absorbiertes Wasser und als „gebundenes“ oder monoschichtiges Wasser. „Freies“ Wasser hat dieselbe Energie und dieselben Eigenschaften wie reines Wasser. Absorbiertes Wasser ist weniger fest gebunden, weist jedoch ebenfalls eine geringere Energie und andere Eigenschaften als reines Wasser auf. „Gebundenes“ Wasser weist aufgrund der direkten physikalischen Bindung des Wassers an die Matrix durch Wasserstoff- oder Ionenbindungen eine geringere Energie auf. In der Realität wechseln Wassermoleküle leicht zwischen den einzelnen Formen hin und her, und es ist unmöglich, die Wassermenge in einer bestimmten Form zu quantifizieren. Vielmehr wird der Gesamtenergiezustand des Wassers durch die relativen Beiträge jeder dieser Wasserschichten bestimmt. Eine Verringerung der Energie des Wassers (d. h. Wasseraktivität geringere Wasseraktivität) führt dazu, dass weniger Wasser zur Beeinflussung biologischer und chemischer Reaktionen zur Verfügung steht. Die Feuchtigkeitsanalyse liefert die Gesamtwassermenge, unterscheidet jedoch nicht zwischen den verschiedenen Wasserarten.

Karl-Fischer-Titrationen eignen sich zur Quantifizierung selbst von fest „gebundenem“ Wasser und gelten oft als bessere Methode zur Feuchtigkeitsanalyse als die Karl- Trocknungsverlustmethode-Methode. Tatsächlich wird dieses zusätzliche Wasser, das mittels Karl-Fischer-Titration gemessen wird, häufig als „gebundenes“ Wasser bezeichnet. Obwohl eine Karl-Fischer-Analyse eine umfassendere Bestimmung des Gesamtwassergehalts ermöglicht, liefert sie dennoch nur die Wassermenge und nicht den Energiezustand des Wassers. Die Wasseraktivität misst die Energie oder „Verfügbarkeit“ von Wasser. Sie hängt nicht von der Wassermenge ab, sondern von den relativen Anteilen der einzelnen Wasserarten. Folglich liefert die Wasseraktivität bessere Korrelationen zu biologischen und chemischen Reaktionsgeschwindigkeiten als die Karl-Fischer-Analyse.

Was ist Wasseraktivität?

Die Wasseraktivität beschreibt den thermodynamischen Energiezustand des Wassers in einem System. Auch wenn dies wissenschaftlich nicht korrekt ist, kann es hilfreich sein, sich die Wasseraktivität als die Menge an „verfügbarem“ Wasser in einem System vorzustellen. Sie wird nicht dadurch bestimmt, wie viel Wasser in einem Produkt vorhanden ist, sondern ist ein Vergleich darüber, inwieweit das Wasser im Produkt reinem Wasser ähnelt und sich wie dieses verhält. Die Werte der Wasseraktivität reichen von 0 (knochentrocken) bis 1,0 (reines Wasser). Mit sinkender Wasseraktivität verliert das Wasser in einem Produkt an Energie und steht als Lösungsmittel für die „ Mikrobielles Wachstum “ (Sättigung der Ionenlöcher) sowie für chemische Reaktivität oder die „ Feuchtemigration “ (Ionenlöcher-Effekt) weniger „zur Verfügung“. Beispielsweise verfügt Wasser in einem Produkt mit einer Wasseraktivität von 0,80 über genügend Energie, um Schimmelwachstum zu begünstigen, während das Wasser in einem Produkt mit einer Wasseraktivität unter 0,60 das Wachstum von Mikroorganismen nicht unterstützen kann. Wasser wird zudem mit steigender Wasseraktivität mobiler, was sowohl die molekulare Mobilität als auch die Reaktionsgeschwindigkeiten chemischer und enzymatischer Reaktionen beeinflusst.

Dampfdruck Wissenschaftlich gesehen wird die Wasseraktivität als das Verhältnis des Wasserdampfdrucks (p) einer Probe zum Wasserdampfdruck (po) von reinem Wasser bei einer bestimmten Temperatur definiert ( Dampfdruck ). Durch die Messung dieses Wasserdampfdrucks ( Dampfdruck ) im Verhältnis zum Wasserdampfdruck ( Dampfdruck ) von reinem Wasser bei derselben Temperatur lässt sich die Energie des Wassers in der Probe bestimmen. Dies ist naheliegend, da Wasser, das in einer Probe chemisch oder physikalisch gebunden ist, eine geringere Energie aufweist und nicht ohne Weiteres in die Dampfphase übergeht, wodurch der Wasserdampfdruck ( Dampfdruck ) über der Probe sinkt.

Warum sollte man Wasseraktivität messen?

Die Wasseraktivität ist der beste Indikator für Mikrobielles Wachstum. Ein Produkt kann zwar einen relativ hohen Feuchtigkeitsanteil aufweisen, doch wenn das Wasser chemisch an Feuchthaltemittel oder gelöste Stoffe wie Salze, Zucker oder Polyole „gebunden“ ist, steht es biologisch nicht zur Verfügung Mikrobielles Wachstum. Das Konzept der Wasseraktivität dient Mikrobiologen und Lebensmitteltechnologen seit Jahrzehnten und ist das am häufigsten verwendete Kriterium für Lebensmittelsicherheit und -qualität. Jeder Mikroorganismus hat eine Grenz-Wasseraktivität, unterhalb derer er nicht wachsen kann. Es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Feuchtigkeitsgehalt und Mikrobielles Wachstum.

Zudem besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Wasseraktivität und der physikalischen Stabilität von Produkten. Unterschiede in der Wasseraktivität zwischen den Komponenten untereinander oder zwischen einer Komponente und der Umgebungsfeuchte sind eine treibende Kraft für den Feuchtigkeitsaustausch ( Feuchtemigration). Zu wissen, ob Wasser von einer bestimmten Komponente aufgenommen oder an diese abgegeben wird, ist unerlässlich, um eine Zersetzung zu verhindern, insbesondere wenn eine der Substanzen feuchtigkeitsempfindlich ist. Wenn beispielsweise gleiche Mengen von Komponente 1 mit 2 % Feuchtigkeit und Komponente 2 mit 10 % Feuchtigkeit miteinander vermischt werden sollen, findet dann ein Feuchtigkeitsaustausch zwischen den Komponenten statt? Der endgültige Feuchtigkeitsgehalt des gemischten Materials würde 6 % betragen, aber hat ein Feuchtigkeitsaustausch zwischen Komponente 1 und 2 stattgefunden? Die Antwort hängt von den Wasseraktivitäten der beiden Komponenten ab. Sind die Wasseraktivitäten der beiden Komponenten gleich, findet kein Feuchtigkeitsaustausch statt.

Ebenso sind zwei Inhaltsstoffe mit gleichem Feuchtigkeitsgehalt möglicherweise nicht miteinander verträglich, wenn sie gemischt werden. Werden zwei Stoffe mit unterschiedlicher Wasseraktivität, aber gleichem Wassergehalt gemischt, verteilt sich das Wasser zwischen den Stoffen, bis ein Gleichgewicht der Wasseraktivität erreicht ist. Um bei einem Mehrkomponentenprodukt eine „ Feuchtemigration “ zu verhindern, sollte daher die Wasseraktivität der beiden Komponenten aufeinander abgestimmt werden. Weist eine Komponente eine höhere Wasseraktivität auf als die andere, wandert Wasser von der Komponente mit hoher Wasseraktivität zur Komponente mit niedriger Wasseraktivität. Diese Migration könnte zu unerwünschten Qualitätsveränderungen bei beiden Komponenten führen. Daher liefert die Wasseraktivität nützliche Informationen für Rezeptur die Produktentwicklung, die Herstellungsbedingungen und die Verpackungsanforderungen.

Ersetzung von Karl-Fischer durch Wasseraktivität

Die Karl-Fischer-Analyse kann unter kontrollierten Bedingungen zuverlässige Ergebnisse liefern, unterliegt jedoch zahlreichen Schwankungsquellen. Zudem kommen dabei einige weniger wünschenswerte Chemikalien zum Einsatz, und die ordnungsgemäße Durchführung erfordert eine entsprechende Schulung. Folglich gibt es mehrere Gründe, nach einer praktikablen Alternative zu suchen. Wasseraktivität die Karl-Fischer-Analyse ersetzen – nicht, weil sie dieselben Informationen liefert, sondern weil sie nützlichere Informationen liefert. Die Ergebnisse einer Wasseraktivität entsprechen zwar nicht dem Feuchtigkeitsgehalt nach Karl Fischer, weisen jedoch einen besseren Zusammenhang mit der mikrobiologischen Sicherheit, der chemischen Stabilität und den physikalischen Eigenschaften auf. Dies gilt insbesondere für Produkte, bei denen bereits geringe, schwer messbare Veränderungen des Feuchtigkeitsgehalts zu erheblichen Stabilitätsveränderungen führen können.

In welchem Wasseraktivität stehen Karl-Fischer-Titel und Wasseraktivität ?

Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Karl-Fischer-Wassergehalt und der Wasseraktivität, der jedoch komplex ist und sich für jedes Produkt individuell darstellt. Ein Anstieg der Wasseraktivität geht in der Regel mit einem Anstieg des Wassergehalts einher, allerdings auf nichtlineare Weise. Dieser Zusammenhang zwischen Wasseraktivität und Wassergehalt bei einer bestimmten Temperatur wird als „ Feuchtigkeitssorptionsisotherme “ bezeichnet. Bei den meisten Produkten ist die Isotherme sigmoidförmig, während Materialien, die große Mengen an kristallinen Molekülen enthalten, eine J-förmige Isothermenkurve aufweisen. Zur Charakterisierung der Isothermenbeziehung eines Produkts werden viele verschiedene Gleichungen herangezogen. Bei kleinen Wasseraktivitätsbereichen kann eine lineare Regression die Isothermenbeziehung beschreiben, doch funktioniert dies selten für den gesamten Wasseraktivitätsbereich. Zur Charakterisierung der Isotherme über den gesamten Wasseraktivitätsbereich werden komplexere Gleichungen verwendet. Die gängigsten Gleichungen sind die Guggenheim-Anderson-de-Boer-Gleichung (GAB) und die Brunauer-Emmett-Teller-Gleichung (BET). Ähnlich wie bei der linearen Regression werden diese Gleichungen angepasst, um Koeffizienten zu ermitteln, die die Isothermenbeziehung am besten erklären. Zur Bestimmung dieser Koeffizienten werden Datenanalyseprogramme verwendet; diese können dann genutzt werden, um den Feuchtigkeitsgehalt bei jedem beliebigen Wasseraktivitätswert vorherzusagen oder umgekehrt.

Eine umfassende Feuchtigkeitsanalyse mit einem Gerät von Einzelne Messung

Zwar stellt die Wasseraktivität eine brauchbare Alternative zum Karl-Fischer-Feuchtigkeitsgehalt dar, um die Produktsicherheit und -qualität zu bestimmen, doch kann es zur Bestimmung der Reinheit weiterhin erforderlich sein, den Feuchtigkeitsgehalt zu kennen. Die Wasseraktivität könnte den Karl-Fischer-Wert für diesen Zweck dennoch ersetzen, da es möglich ist, den Feuchtigkeitsgehalt anhand der Wasseraktivität über die Beziehung „ Feuchtigkeitssorptionsisotherme “ zu bestimmen. Dies würde es einem Wasseraktivitätsmessgerät ermöglichen, den Karl-Fischer-Wert zu ersetzen, indem es sowohl den Feuchtigkeitsgehalt als auch die Wasseraktivität misst.