医薬品における水活性（USP 922規格）

なぜ水分活性なのか？

水活性は、系内の総水量を測定するのではなく、その水のうち、結合しておらず、他の物質と自由に反応できる状態にある水の割合を測定するものです。

一見すると、その影響は些細なものに思えるかもしれません。しかし、実際の応用においては、その影響は極めて大きいものです。水分活性は、微生物の増殖、有効成分（API）の分解、製品の安定性、および溶出速度に明確かつ直接的な影響を及ぼします。さらに、水分活性は、時間や専門知識を要する他の分析手法に比べ、これらの要因を理解するためのより手軽で直接的な方法と言えます。

新たな規制により、水分活性の汎用性が認められた

More than a decade ago, the USP introduced General Chapter <1112>, the pharmaceutical industry’s first significant approval of water activity. The chapter describes water activity as an aid to:

• 微生物限度試験および有害微生物のスクリーニングの実施頻度を低減するための根拠を示すツールを提供する
• 防腐剤システムの抗菌効果を高めるための製品処方の最適化
• 化学的加水分解を受けやすい製剤中の有効成分の分解を抑制する
• 製剤（特に液剤、軟膏、ローション、クリーム）の微生物汚染に対する感受性を低減する

また、この章では、AOACインターナショナルの『公式分析法』に記載されている水分活度の測定法についても言及している。

USPによる水分活性の承認を支持する形で、ICHはQ1A、Q6Aおよび関連する決定木において、水分活性の使用を裏付ける追加情報を提示した。

時が経つにつれて、この手法への理解が深まり、水分活性の測定が微生物試験において大幅な時間短縮につながるだけでなく、品質試験や研究開発、その他の分野においても同様に大きなビジネスチャンスを秘めていることが認識されるようになりました。

More recently, USP has introduced two more water activity-related chapters – USP <795> and a draft of <922>. The former focuses on microbial growth and preservative efficacy, while the latter “is intended to provide guidance for performing measurements of water activity,” and will “specify methods for qualification of instruments, calibration of instruments, methods for performing water activity measurements, and reporting of results.”

新技術が受け入れられ、新たな用途が見出された

Technological innovation hasn’t slowed its pace since the introduction of USP <1112>, and water activity instruments have seen the benefits. Significant advances have been made – both adding new methods for measurement and improving existing ones.

その進歩の一つが、波長可変ダイオードレーザー（TDL）の導入である。TDLは分子レベルで水の特性を特定することが可能であり、これにより材料科学者は、従来は測定が困難だった揮発性の高い物質についても、迅速かつ直接的な測定を行えるようになった。これにより、研究者は理論データの使用に伴うリスクを負うことなく、より幅広い物質を用いて水和物の形成やAPIの安定性を検証することが可能となる。

その他の新型測定器は、機械学習やAIを組み込むことで、測定時間を大幅に短縮しています。従来の測定器では20分以上かかっていたところ、最新の機種では1分少々で正確な測定結果を得ることができます。繰り返し測定が必要な用途では、この時間短縮効果は極めて大きいと言えます。

微生物リスクの低減や原薬の安定性研究の加速に加え、現在では水分活度が、添加剤の効果を最大化したり、包装材の開発・評価を行ったり、錠剤の硬度を最適化したり、溶出速度を調整したりするなど、多岐にわたる用途で活用されています。

カール・フィッシャー法およびその他の方法に代わるもの

水分活性の応用分野が拡大するにつれ、一部の分野では、以前から確立されている測定手法と重複し始めています。多くの場合、教育やバリデーションへの投資が、水分活性の新たな役割への導入を妨げる要因となりますが、長期的には、水分活性の持つ迅速性、正確性、そして有用性が大きな成果をもたらします。

カール・フィッシャー滴定に代わる手法が最も顕著な例ですが、おそらく最も誤解されている点でもあります。科学的な調査の結果、製品の安全性や安定性を予測する上で、水分活性はカール・フィッシャー法による水分含有量よりもはるかに優れた指標であることが明らかになっています。それでもなお、誤解は根強く残っています。おそらく、水分含有量と水分活性の関係が直感に反するものだからでしょう。

総水分含有率が高い製品は、水分活度が非常に低い場合があり、その逆もまた然りである。これは、化学反応や生物学的反応の速度を左右する重要な要因となる。

水分活性はカール・フィッシャー法と同じ情報を提供するわけではありませんが、より有用な情報を得ることができます。測定結果は異なるものになりますが、その仕組みを理解すれば、微生物学的安全性、化学的安定性、および物理的特性との相関関係がより明確になります。それだけでなく、水分活性測定器は一般的に高度なトレーニングを必要とせず、測定中のミスが生じる可能性も比較的少ないのが特徴です。

水活性とHPLCやGCなどの他の測定法との関係は異なりますが、多くの点で同様の利点があります。具体的には、トレーニングの必要性が少なく、結果が早く得られること、より直接的な測定が可能であること、機器の誤使用のリスクが低いこと、そして危険な化学薬品を必要としないことです。

新たな用途の可能性

水分活性は、単に規制基準を満たすためのツールにとどまりません。ここ数年、世界有数の大手製薬企業の多くにおいて、水分活性はイノベーションの推進、科学的生産性の向上、そして医薬品開発プロセスの短縮に貢献してきました。そして、その応用範囲はまだまだ広がりを見せています。

関連文献

エニグル、ダヴィン・C.、およびケント・M. ソレルズ。「水分活性と自己保存処方」。『Cosmetic Science And Technology Series』（1997年）：45-74頁。

Friedel, R. R. 「非無菌医薬品製造に使用される原材料の微生物学的特性試験への水分活性測定の応用」。『Pharmacopeial forum』第25巻第5号、8974-8981頁。米国薬局方協会、1999年。記事リンク。

Heidemann, D. R. および P. J. Jarosz. 「固形製剤における吸収に関する製剤前研究」『Pharmaceutical Research』第8巻第3号（1991年）：292-97頁。記事リンク。

パダー、モートン『口腔衛生製品と実践』デッカー、1988年。書籍リンク。

Pader, M. 「口腔ケア製品におけるグリセリン」『Cosmetic science and technology』シリーズ11（1991年）：381-393。記事リンク。

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